【免疫细胞】NK等免疫细胞衍生的外泌体，在细胞市场发展巨大潜力

发表时间：2023-05-04 13:32

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最近，已经进行了几项临床前研究来验证外泌体作为免疫疗法的抗肿瘤作用。

由于外泌体具有低细胞毒性和免疫原性的生物相容性，因此它们可以用作生物标志物、疫苗、药物和治疗剂的载体。‍

癌细胞通过分泌各种因子（例如细胞因子和趋化因子）来功能性地设计它们的微环境，以维持它们的增殖和存活。

在这个过程中，免疫细胞被重新编程以经历显着的表型变化，朝着消杀肿瘤的方向发展，从而促进免疫逃逸。

以肿瘤细胞为靶点的传统癌症疗法，例如放射疗法和化学疗法，最初会在大多数患者中引起积极反应，但与频繁的复发和耐药性有关。因此，利用人体免疫系统诱导抗肿瘤作用的免疫疗法正在成为一种有用的工具。

癌症免疫疗法的主要目标是增强和恢复抗肿瘤免疫反应以消除癌细胞。癌症免疫疗法包括过继细胞转移 (ACT)、检查点封锁和抗癌疫苗。ACT 利用从肿瘤组织中分离出来的或经过遗传操作的 T 淋巴细胞来识别特定抗原。

目前也在研究使用其他免疫细胞类型，例如自然杀伤 (NK) 细胞。肿瘤特异性免疫细胞的 ACT 已证明在癌症治疗中取得临床成功。然而，挑战包括自体给药、自身免疫反应、肿瘤外毒性和严重的副作用，如细胞因子释放综合征 (CRS) 。‍

基于外泌体的无细胞疗法正在成为一种潜在的治疗方法，以解决基于细胞疗法的这些局限性。外泌体是小的内体衍生的纳米级脂质双层细胞外囊泡，携带大量蛋白质、脂质和核酸。

外泌体作为重要的信使，将源自亲代细胞的功能性货物递送至靶细胞并调整靶细胞的生理或病理过程。含有 FasL 和 NKG2D 的 NK 细胞衍生外泌体可以介导抗肿瘤反应。此外，树突状细胞 (DC) 衍生的外泌体可通过激活 CD4 + T 细胞或 CD8 +诱导适应性免疫反应T 细胞通过肽-MHC 复合体。‍

免疫细胞来源的外泌体

最早报道的外泌体介导的细胞间通讯的生理目标之一是免疫系统。20 世纪 90 年代后期，科学家Raposo等人研究表明 B 淋巴细胞分泌的外泌体通过表面上的肽-MHC II 类复合物诱导抗原特异性 CD4 + T 细胞反应，从而在抗原呈递中发挥作用。‍

随后，各种研究报道了源自免疫细胞的外泌体的特性及其在免疫系统中的作用。免疫细胞衍生的外泌体代表了亲代免疫细胞的功能特性。APC 衍生的外泌体通过在细胞膜上表达的抗原-MHC 复合物刺激 CD4 +和 CD8 + T 细胞。

免疫细胞衍生的外泌体表达细胞特异性标记蛋白，例如 APC 衍生的外泌体上的 MHC I 类和 II 类以及共刺激分子、NK 衍生的外泌体上的 CD56 和 T 细胞衍生的外泌体上的 TCR/CD3 复合物。

此外，四跨膜蛋白家族在免疫细胞衍生的外泌体中含量丰富。这些蛋白质通过与 MHC 分子或细胞粘附分子（包括 LFA-1 和 ICAM-1）相互作用或通过调节 MHC 复合物的聚集来调节免疫反应。‍

T细胞衍生的外泌体

T 细胞衍生的外泌体仅在 T 细胞被激活后产生。发现四跨膜蛋白、神经酰胺、髓磷脂和淋巴细胞蛋白 (MAL) 蛋白之间的相互作用对于 T 细胞外泌体的生物发生很重要。特别是，MAL 蛋白，一种在 T 细胞中部分表达的四跨膜蛋白，参与 MVB 与细胞膜的融合。

T细胞衍生的外泌体携带 TCR/CD3 复合物并含有 miRNA 和细胞毒性分子，包括 IFN-γ 和颗粒酶 B。源自活化的人 CD3 + T 细胞的外泌体与 IL-2 一起诱导静息CD3+的增殖T 细胞并提高CD3 + T 细胞中细胞因子和趋化因子的水平。此外，在免疫突触形成后，载有miRNA的外泌体从T细胞单向转移到 APCs。这些结果表明T细胞衍生的外泌体控制免疫反应。‍

NK细胞衍生的外泌体

NK 细胞可以杀死癌症等异常细胞，并通过分泌促炎细胞因子和趋化因子刺激适应性免疫反应。与亲本细胞相似，NK 细胞衍生的外泌体表达 NK 标记 CD56 和受体（如 NKG2D），它们与在恶性细胞中表达受限的配体结合，并含有细胞溶解分子，如 FasL、穿孔素和颗粒酶。‍

在对NK细胞衍生的外泌体的研究中发现，从 NK 细胞中纯化的外泌体不仅表达 NK 细胞标志物 CD56，还表达 FasL 和穿孔素，并且仅在 Jurkat 和 K562 细胞系等血液癌细胞中表现出细胞溶解活性。

后来，证明从活化的 NK 细胞中大规模分离的外泌体通过半胱天冬酶介导的途径对包括 ALL 和神经母细胞瘤在内的几种癌症类型发挥细胞毒活性。这些研究表明，NK 细胞的激活会释放有效的外泌体。